尊龙凯时研究指出，2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内普遍存在的代谢性疾病，常常与骨质疏松（diabetic osteoporosis）并存，表现为骨量的减少、骨微结构的破坏以及骨折风险的增加。研究表明，成骨细胞的功能损害是导致这种骨质疏松的主要原因。目前，T2DM引起成骨细胞功能障碍的具体分子机制尚未明确，从而限制了针对该疾病的有效治疗方案的研发。

近日，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（影响因子为143）期刊上发表了一项研究，标题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”。该研究系统探讨了SIRT3通过调节线粒体质量控制机制逆转2型糖尿病骨质疏松的机制，并探讨了基于这一机制的新型治疗策略。

T2DM患者通常会面临骨质疏松的困扰，其特征在于骨微结构的破坏及骨形成的受损。近年来的研究显示，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发生有密切关系。线粒体自噬（Mitophagy）是指细胞选择性清除损伤或衰老的线粒体，以维持线粒体的稳态，防止细胞损伤。当线粒体受到应激（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤）时，细胞将激活线粒体自噬，将受损的线粒体包裹进自噬小体以进行降解，从而防止有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能异常。

PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，泛素连接酶）通路是经典的线粒体自噬调控途径，负责识别和标记受损的线粒体，并促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在其外膜上积累，招募并激活PRKN，从而启动线粒体自噬过程。SIRT3作为主要的线粒体去乙酰化酶，其在能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态方面起着重要作用。

研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键角色，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。在T2DM的小鼠模型中，通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导，观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏。此外，在T2DM小鼠及高葡萄糖处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）的表达显著下调，矿化能力降低。

透射电子显微镜（TEM）的观察结果表明，T2DM小鼠成骨细胞中的线粒体结构异常，伴随着膜电位的下降和活性氧（ROS）的积累。进一步的研究发现，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。通过在体外实验中使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达技术（Lv-Sirt3），则可以显著恢复线粒体自噬的抑制现象，改善成骨细胞的分化和矿化能力。

在动物实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达可以显著改善T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复成骨细胞功能，双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著提高。研究指出，SIRT3通过去乙酰化FOXO3，促进其转移至细胞核，增强其与Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN的表达，恢复线粒体自噬。

综上，SIRT3在T2DM相关骨质疏松中发挥关键作用，其通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞的功能和骨质疏松的症状。因此，SIRT3/FOXO3轴可能成为治疗糖尿病性骨质疏松的潜在靶点，进一步研究有助于开发出更为有效的治疗方案。尊龙凯时期待未来在这一领域的更多突破和发现。